Articoli divulgativi

L’età riproduttiva delle donne: problemi di infertilità e menopausa precoce

​Daniela Toniolo
DIBIT-San Raffaele Scientific Institute, MIlano and IGM-CNR, Pavia

​L’età a cui le donne fanno il primo figlio è andata progressivamente aumentando in maniera significativa, dalla fine degli anni 50. In tutto il mondo Occidentale da un’età media al primo figlio intorno ai 20-25 anni si è passati ad una età media di 25-30 anni, a seconda delle condizioni sociali e culturali. La disponibilità e la diffusione della pillola e di altri metodi contraccettivi, la possibilità per le donne di accedere a livelli più alti di istruzione insieme ad un miglioramento generale delle possibilità economiche delle famiglie hanno permesso alle donne di intraprendere una carriera lavorativa e di studio. Come molti altri fenomeni sociali di grande successo questa trasformazione del ruolo della donna nella famiglia ha profondamente cambiato le condizioni di vita delle donne e avuto delle conseguenze molto evidenti: una di queste è stata che le donne in assenza di efficace aiuto delle famiglie e della società hanno progressivamente cominciato a posporre l’età a cui facevano il primo figlio e quindi ad influire in maniera drastica sulle capacita riproduttive delle coppie. Il numero di coppie infertili è infatti aumentato e il numero di figli per coppia è diminuito.

La fertilità della donna comincia a ridursi a 30 anni.
La fertilità diminuisce con l’età e nelle donne, che hanno un periodo fertile relativamente corto rispetto agli uomini, il periodo di fertilità è breve: la fertilità comincia a diminuire a partire dai 30 anni di età e lo fa molto rapidamente per divenire a 40 anni meno del 20% di quella a 30 anni. Quali sono i meccanismi responsabili di questa diminuzione di fertilità di cui le donne solo recentemente si stanno accorgendo? Alla base è sicuramente la progressiva diminuzione della quantità delle cellule riproduttive femminile, gli oociti, e l’impossibilita di produrne di nuovi. Gli oociti cominciano a formarsi durante la vita fetale della donna, prima della nascita. Le ovaie fetali all’età di 4 mesi contengono diversi milioni di oociti (6-7 milioni), che si dividono attivamente ed aumentano di numero. Ma già alla nascita e quindi molto prima dell’inizio dell’età fertile gli oociti hanno perso completamente la capacita di dividersi. Durante lo stesso periodo, per ragioni totalmente ignote, la maggior parte degli oociti che si sono formati vengono eliminati. Alla nascita quindi ne rimangono solo 1-2 milioni che circondati da uno strato sottile di cellule costituiscono i follicoli primordiali. Dopo la nascita, la perdita di oociti e di follicoli continua, anche se più lentamente. Al menarca ne sono restati 300.000-400.000 che costituiscono la riserva per tutta la vita fertile delle donne. Durante gli anni fertili, un solo follicolo riesce a maturare ad ogni ciclo mestruale, ma molti follicoli iniziano a maturare contemporaneamente e vengono eliminati: alla fine il numero di oociti continua a diminuire ad un tasso di circa 1000/mese. Dopo i 37 anni questa diminuzione sembra accelerare per arrivare alla menopausa quando la riserva di follicoli è inferiore a 1000. Insieme alla diminuzione di numero avviene però anche un vero e proprio processo di invecchiamento perché anche la qualità degli oociti peggiora: nelle donne dopo i 30 anni comincia infatti a diminuire la probabilità che un oocita fecondato riesca a impiantarsi e a svilupparsi ulteriormente: si pensa che la perdita di qualità degli oociti sia dovuta al lungo periodo passata dalla formazione della cellula germinale fino al momento della maturazione dell’oocita, che potrebbe causare riarrangiamenti e cambiamenti a livello del DNA. Questo processo di invecchiamento può rendere l’oocita incapace di svilupparsi ulteriormente e essere responsabile dell’eliminazione di molti degli oociti che sono riusciti ad arrivare a maturazione.

E’ difficile prevedere la lunghezza del periodo fertile di una donna
Il vero problema è che tutto questo succede nelle donne in assenza di cambiamenti nel ciclo mestruale che si mantiene regolare nella maggior parte delle donne tra i 30 e i 40 anni, mentre già tra il 10 e il 20% delle donne sono subfertili a 35 anni. Quando il ciclo diventa irregolare e le donne cominciano ad accorgersi che qualcosa non funziona, la fertilità è probabilmente quasi a zero. E’ ovvio quindi quali conseguenze può avere e quali sorprese può portare posporre la maternità dopo i 30 anni e molto spesso anche verso i 40. Il secondo problema è la grandissima variabilità individuale che fa si che il declino della fertilità segua andamenti diversi da donna a donna. L’età stessa della menopausa presenta grandi variazioni, e può avvenire sia molti anni prima che molti anni dopo l’età media di 50 anni. A che cosa si può imputare questa variabilità individuale? La causa più ovvia potrebbe essere il numero di oociti, la cosidetta riserva ovarica, che potrebbe essere diverso in partenza, oppure diminuire più o meno velocemente sia prima che dopo il menarca. Alternativamente, a parità di numero di oociti, potrebbe variare la loro la capacità di maturare e produrre una cellula uovo fecondabile e capace di impianto. Purtroppo fino ad oggi non sappiamo esattamente quali siano i meccanismi alla base di queste differenze in fertilità. C’è sicuramente un effetto dello stile di vita e dell’ambiente. come il fumo o trattamenti con farmaci chemioterapici, e c’è sicuramente un effetto genetico: spesso un’età di menopausa molto precoce è comune tra le donne di una stessa famiglie (madre e figlie o in coppie di sorelle o tra cugine).

Sarà possibile una diagnosi di fertilità?
Se fosse possibile individuare in che cosa differiscono le donne agli estremi della curva di fertilità, quelle che diventano infertili prima e quelle che lo diventano più tardi, forse sarebbe possibile fare delle previsioni valide per donne ancora fertili o apparentemente fertili. E’ stato suggerito che i livelli di alcuni fattori e ormoni, importanti per la maturazione dell’oocita, quali FSH, inibina B e AMH, potrebbero rivelare la presenza o meno di un adeguata riserva ovarica: fino ad ora però i test fatti non sembrano indicare una via che sicuramente possa predire la possibilità di una gravidanza in una donna con problemi di subfertilità. Resta la speranza di una migliore caratterizzazione genetica e l’individuazione di marcatori genetici capaci di predire una predisposizione all’infertilità e di valutarne il rischio. Molti studi sono in corso per stabilire le cause genetiche di quella che viene definita menopausa precoce, che interviene prima dei 40 o 45 anni. E’ possibile che i grandi mezzi della genomica ora disponibili permetteranno di identificare i geni coinvolti nell’insorgenza precoce della menopausa e che questi geni siano gli stessi che determinano nella popolazione generale la lunghezza della vita fertile. Se si identificheranno questi geni e le loro variazioni, come è avvenuto gia tante altre volte in questi ultimi anni per moltissimi altri disturbi di origine genetica, si potrà sviluppare una diagnostica molecolare che permetterà alle donne e alle coppie di programmare la loro vita nella maniera migliore senza peraltro fare rinunciare alle donne al loro ruolo nel mondo del lavoro e nella società.