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Menopausa

Senza l’intenzione di voler affrontare in maniera sistematica, organica ed esaustiva le problematiche inerenti l’argomento in questione (che richiederebbero un vero e proprio trattato), in questa, come nelle altre introduzioni alle sezioni mediche del sito dell’Osservatorio Nazionale sulla Salute della Donna, cercheremo, dopo una breve premessa di carattere generale, di focalizzare l’attenzione su alcune specifiche tematiche di particolare interesse e rilievo per il mondo femminile.

L’arrivo della menopausa (fisiologica o conseguente ad ovariectomia chirurgica o farmacologica) rappresenta per ogni donna un momento in qualche modo traumatico, per le sue pesanti implicazioni a livello sia fisico che psicologico. La cessazione della produzione, da parte dell’ovaio, delle sostanze ormonali normalmente rilasciate nel circolo ematico (estrogeni e progesterone), determina importanti modificazioni dell’aspetto fisico e della fisiologia organica, spesso vissute dalle pazienti in modo drammatico e conflittuale.
Vampate di calore, diminuzione del desiderio sessuale, dispareunia, modificazioni della pressione arteriosa e del metabolismo, aumento ponderale, depressione, sviluppo progressivo di osteoporosi, effetti collaterali legati all’utilizzo della terapia ormonale sostitutiva rappresentano i problemi di più frequente riscontro, nella pratica clinica, nelle donne in età menopausale

Di particolare rilievo, per i rischi ad essa connessi e per gli elevati costi sociali, è la comparsa di una diffusa demineralizzazione ossea (osteoporosi). L’osteoporosi rappresenta la patologia delle ossa di più frequente riscontro in età avanzata. Si calcola che l’80% dei soggetti con osteoporosi sia costituito da donne in post-menopausa: il 30-35% delle pazienti manifesta dopo la fine dell’età fertile un quadro di osteoporosi clinicamente significativa. Se consideriamo che l’osteoporosi rappresenta un fattore di rischio per fratture (in particolare delle vertebre, dell’avambraccio e del collo femorale) e che queste sono gravate da un elevato tasso di invalidità permanente e di mortalità, possiamo intuire come questa patologia abbia assunto, con l’invecchiamento generale della popolazione, i connotati di un vero e proprio problema sociale.
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Particolarmente disturbanti e frequenti, nel periodo climaterico, sono i sintomi legati alla vaginite atrofica (disuria, bruciore vaginale, ridotta lubrificazione, dispareunia). Può essere utile in questi casi una terapia farmacologica anche solo topica, ad esempio con ovuli di estriolo. Se l’obiettivo è la prevenzione delle infezioni ricorrenti non solo vaginali, ma anche urinarie, ovvero la terapia della dispareunia (dolore durante i rapporti sessuali), il trattamento andrebbe protratto per anni.
Gli estrogeni determinano numerose azioni favorevoli a livello genitale, tra cui: l’aumento del glicogeno e la conseguente proliferazione della flora lattobacillare, con acidificazione vaginale, protezione dalle infezioni ed aumento delle resistenza mucosa ai microtraumatismi coitali e agli agenti infettivi.

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Un argomento che riteniamo opportuno trattare più approfonditamente in questa introduzione, in considerazione della sua frequenza e della sua rilevanza sintomatologica per le pazienti in menopausa, è quello delle vampate di calore.
Le Vampate di calore (hot flushes della letteratura anglosassone) rappresentano il sintomo più caratteristico e fastidioso lamentato dalle donne in menopausa.
Al sopraggiungere di una vampata, la cute delle pazienti diventa improvvisamente rossa e calda, in particolare a livello della testa e del collo. Sudorazioni, vertigini, irritabilità, palpitazioni e parestesie rappresentano spesso dei sintomi di accompagnamento. Il sonno risulta solitamente molto disturbato, con riduzione dei periodi di sonno REM
Le vampate hanno una durata variabile da pochi secondi a cinque-dieci minuti. Alcune pazienti presentano vampate poche volte nell’arco di una settimana; altre viceversa lamentano la loro comparsa quasi ogni ora. In questi ultimi casi la vita personale e le attività di relazione delle donne risultano fortemente alterate e compromesse (con insorgenza talora di vere e proprie sindromi depressive), per cui si impone spesso il ricorso ad un trattamento farmacologico, finalizzato ad alleviare la sintomatologia vasomotoria.
Circa due terzi delle donne in menopausa presentano vampate di calore; circa il 20% di tutte le pazienti climateriche definisce inoltre le vampate come molto fastidiose o addirittura intollerabili.
Nella maggior parte dei casi i sintomi persistono per un anno o meno. Circa un terzo delle pazienti lamenta tuttavia la presenza di vampate fino a 5 anni dopo l’inizio della menopausa. Nel 20% delle donne le vampate di calore possono persistere anche dopo 15 o più anni dall’inizio del climaterio.
Le pazienti con menopausa precoce hanno tendenzialmente una sintomatologia più intensa e fastidiosa; allo stesso modo il fumo, la scarsa attività fisica ed il basso peso corporeo rappresentano dei fattori di rischio per la presenza di persistenti vampate di calore durante la menopausa.
La menopausa chirurgica determina nel 90% dei casi la presenza di flushing cutaneo durante il primo anno; la sintomatologia associata alla menopausa chirurgica è solitamente più marcata rispetto a quella riscontrata in pazienti in menopausa naturale, in considerazione dell’improvvisa modificazione dell’assetto ormonale conseguente alla ovariectomia bilaterale.
Il meccanismo fisiopatologico responsabile dell’insorgenza delle vampate di calore non è ancora stato perfettamente chiarito e studiato. Si ritiene in ogni caso che un’alterazione dei meccanismi ipotalamici di termoregolazione rivesta un ruolo patogenetico fondamentale.
Le modificazioni della temperatura corporea vengono rilevate fisiologicamente dal centro di termoregolazione situato nella parte anteriore dell’ipotalamo, il quale attiva meccanismi di vasodilatazione o vasocostrizione, finalizzati al mantenimento dell’omeostasi termica.
La diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di estrogeni o l’aumento dei livelli di gonadotropine, conseguenti all’esaurimento menopausale della funzione ovarica, determinano delle alterazioni a livello dei neurotrasmettitori centrali coinvolti nella termoregolazione.
L’intensità delle vampate di calore legate alla menopausa risente sicuramente di fattori psicologici ed emotivi. Studi clinici controllati hanno evidenziato che l’utilizzo di un placebo è in grado di ridurre la frequenza, la durata e la gravità delle vampate di calore nel 20-30% dei casi. Si evince da ciò l’importanza di trattamenti non farmacologici (dieta, esercizi fisici, tecniche di rilassamento, biofeedback, modificazioni dello stile di vita), nell’ambito di una strategia terapeutica finalizzata ad una migliore accettazione dei disturbi climaterici da parte della donna.
Prendendo in considerazione gli aspetti farmacologici della terapia, passiamo brevemente in rassegna le diverse sostanze ormonali o non ormonali utilizzate nel trattamento del flushing cutaneo menopausale:

• Estrogeni: i preparati estrogenici, disponibili in formulazioni orali, transdermiche o intravaginali, rappresentano il presidio farmacologico più utilizzato e maggiormente efficace nel trattamento delle vampate di calore del climaterio. Essi risultano efficaci in percentuali variabili dall’80 al 90% nelle donne in menopausa. La terapia ormonale sostitutiva va sempre sospesa in modo graduale nell’arco di diverse settimane, al fine di prevenire la ricomparsa delle vampate.
  Recentemente, come noto, l’utilizzo della terapia ormonale sostitutiva (HRT) è stato messo in discussione da uno studio americano randomizzato (studio Women’s Health Initiative, pubblicato su JAMA), che ha evidenziato in particolare un aumentato rischio di patologia cardiovascolare e di cancro mammario nelle donne trattate con HRT, rispetto a quelle curate con placebo.
• Progestinici: anche i farmaci ad azione progestinica possono essere utilizzati per la terapia dei sintomi vasomotori del climaterio. In uno studio randomizzato condotto su 97 donne con carcinoma mammario e su 66 uomini con carcinoma prostatico, basse dosi di megestrolo acetato hanno diminuito dell’85% l’intensità e la durata delle vampate di calore. Trias clinici randomizzati hanno dimostrato l’efficacia anche del medrossiprogesterone acetato e del depomedrossiprogesterone acetato nel trattamento di donne con flushing cutaneo menopausale.
  Gli effetti collaterali dei progestinici sono rappresentati da eventi tromboembolici, aumento di peso, perdite ematiche vaginali.
• Androgeni: di frequente uso è in particolare il danazolo, farmaco ad azione androgenica. L’utilizzo di danazolo in pazienti menopausali è associato ad una diminuzione dell’88% del numero di vampate, con una intensità diminuita del 53%.
  Irsutismo, iperseborrea cutanea, acne, incremento ponderale e modificazioni del timbro della voce limitano l’uso di farmaci ad attività androgenica nelle donne in climaterio.
• Tibolone: il tibolone è un farmaco sintetico con proprietà estrogeniche, progestiniche ed androgeniche. Può essere utilizzato in alternativa alla HRT per la terapia dei disturbi menopausali.
  Gli effetti del tibolone riguardo al rischio di carcinoma mammario non sono ancora stati studiati in maniera definitiva.
• Fitoestrogeni :esistono in natura sostanze ad attività estrogenica (fitoestrogeni), che possono essere utilizzate per la terapia delle vampate di calore. In particolare viene usata abbastanza diffusamente la soia, che risulta ricca del fitoestrogeno isoflavone. Gli studi clinici effettuati non hanno fino ad oggi comunque dimostrato, per quanto riguarda la soia (o altre sostanze contenenti fitoestrogeni, come il ginseng), una efficacia significativamente superiore al placebo. Non si conosce l’effetto dei fitoestrogeni sul rischio di sviluppo di carcinoma mammario.
• Veralipride: la veralipride è una sostanza ad attività antidopaminergica, utilizzata per la terapia dei disturbi menopausali. Essa risulta 1,5-2 volte più efficace del placebo. Viene somministrata per cicli di 20 giorni, alternati a 7-10 giorni di sospensione. L’uso prolungato di veralipride può determinare galattorrea (per aumento della prolattina), discinesie neuromuscolari e sindrome extrapiramidale.
• SSRI: alcuni studi hanno evidenziato un effetto favorevole di un farmaco antidepressivo ad azione inibitoria sulla ricaptazione della serotonina (SSRI), la venlafaxina, sulla risoluzione delle vampate e degli altri sintomi menopausali indotti dal tamoxifene.
  Anche la fluoxetina e la paroxetina hanno evidenziato effetti favorevoli sulla riduzione dell’intensità e della durata delle vampate di calore nelle donne in menopausa.
  In complesso, gli SSRI sembrano costituire una terapia efficace del flushing menopausale, con modesti effetti collaterali (nausea, stipsi, agitazione o sedazione).
• Vitamina E: la vitamina E viene talora utilizzata (800 IU/die) nelle pazienti con lievi disturbi vasomotori menopausali. La sua efficacia non sembra in ogni caso essere superiore a quella del placebo.
• Gabapentina: la gabapentina, analogo dell’acido gamma-aminobutirrico, è un farmaco promettente per la terapia delle pazienti con sintomi vasomotori climaterici. Si attendono i risultati definitivi di vari studi clinici, finalizzati a determinare l’efficacia e la sicurezza d’uso della gabapentina in queste pazienti.

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Per concludere, riteniamo utile chiarire con più precisione i possibili rischi della Terapia ormonale sostitutiva, cui abbiamo già accennato poco sopra.
Il Women’s Health Initiative (WHI) Trial è uno studio randomizzato sulla terapia ormonale sostitutiva combinata, confrontata con placebo, in donne in postmenopausa, condotto su 16608 pazienti e terminato precocemente, nel Luglio 2002, dopo che i risultati preliminari avevano evidenziato che i rischi associati all’utilizzo della terapia estroprogestinica (compresi l’aumentata incidenza di carcinomi mammari e di eventi cardiovascolari) sopravanzavano significativamente i benefici clinici.
Una significativa analisi dei dati del WHI valuta il rapporto della terapia ormonale sostitutiva con le caratteristiche delle neoplasie mammarie e con i reperti delle mammografie annuali, nella popolazione sottoposta allo studio.

I carcinomi mammari invasivi diagnosticati nella popolazione trattata con estroprogestinici sono risultati mediamente di dimensioni maggiori (1,7 vs. 1,5 cm) e di stadio più avanzato (diffusione regionale o metastatica nel 25,4% vs. 16% dei casi), rispetto a quelli riscontrati nel gruppo placebo. La terapia ormonale non ha invece dimostrato di influenzare l’istologia ed il grado delle neoplasie mammarie.
Dopo un anno di trattamento con estroprogestinici, il 9,4% delle donne presentava anomalie mammografiche, rispetto al 5,4% delle pazienti in terapia con placebo.
La terapia ormonale sostitutiva con estroprogestinici, in donne in menopausa, non solo aumenta quindi l’incidenza di carcinoma mammario, ma altera il quadro mammografico delle pazienti e determina spesso un ritardo diagnostico, con effetti negativi in termini prognostici.

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